Queremos compartir con la comunidad RSRT un poco acerca del nuevo método que estamos usando para mejorar el entendimiento de cómo funciona la proteína MeCP2. Nuestra expectativa es que esta investigación que está financiada por la RSRT y el NIH ayude a guiar los enfoques de investigación hacía una terapéutica que ojalá cambie las vidas de todos los que luchan contra el Síndrome de Rett. Esperamos que nuestro mensaje refleje nuestro entusiasmo por el trabajo que hacemos además de nuestro agradecimiento hacía RSRT y todos sus patrocinadores.
Durante los casi 30 años desde que el laboratorio del Dr. Adrian Bird descubrió la proteína MeCP2, los investigadores han aprendido mucho sobre cómo trabaja esta proteína. Estos descubrimientos se basan en gran medida en ratones genéticamente modificados y células cultivadas ya que aún no ha sido posible el estudio directo de las funciones de la proteína MeCP2.
Una de las razones principales por las que el estudio de MeCP2 en humanos ha sido difícil es porque las niñas con Síndrome de Rett tienen una combinación de células que expresan cualquiera de las proteínas de MeCP2, normales o mutantes dentro de su cerebro, no ha habido una vía que fácilmente haga la distinción entre ambas. En nuestro reciente documento Nature Neuroscience, desarrollamos una nueva estrategia para superar este reto habilitando el estudio directo de la función de MeCP2 en tejido cerebral obtenido de autopsias de personas con Síndrome Rett.
Nuestro nuevo enfoque para estudiar las anormalidades de la expresión genética en el Síndrome de Rett aprovecha los avances en la secuenciación tecnológica de células individuales para determinar que células expresan mutación y cuales MeCP2 normal. Entonces nosotros hicimos la comparación de células normales y células mutadas dentro de un mismo tejido cerebral de donadores que tuvieron Síndrome de Rett causado por la mutación R255X en la proteína MeCP2.
Nosotros observamos que los genes que contenían grandes cantidades de DNA metilado y que eran muy largos estaban significativamente regulados cuando esta mutada la MeCP2, este efecto también ha sido observado en las líneas celulares en estudio y en ratones modelo. Este conservado patrón molecular del Síndrome de Rett nos da las pistas de cómo funciona la proteína MeCP2 y las vías que quizá debemos ser capaces de superar en neuronas humanas mutadas.
Estudiando las células del cerebro de manera individual en lugar de combinarlas como se hacía antes en la secuencia de una sola célula, nosotros observamos que las mutaciones de MeCP2 conducen a la desregularización de los diferentes programas de genes dentro de los diferentes tipos de neuronas dentro de un individuo.
Aún no sabemos, sin embargo, cuál de estos genes está directamente controlado por MeCP2 y cuales están modificados debido a las adaptaciones donde varios pasos fueron eliminados de su función directa en el MeCP2. Debido a que las modificaciones en la expresión genética de MeCP2 en células mutantes son diferentes en cada tipo celular, nuestra mejor oportunidad para revertir el Síndrome de Rett fuera de la terapia genética es quizá centrarse en la función más directa de MeCP2 que es probablemente compartida con todos los tipos celulares, más bien centrarse en las numerosas y variables consecuencias secundarias a la mutación de la proteína MeCP2. Estudios actuales de laboratorio están enfocados en un mejor entendimiento de estos mecanismos directos de MeCP2 que son comunes en todos los tipos celulares, con la esperanza de orientar un novedoso diseño terapéutico.